ХОЛЕСТЕРИН Опции

[МирТА]

Холестерин .


Холестерин .

ВИДЕО Dmitry Trainer (8 мин) ==> НАЖАТЬ СЮДА.

[МирТА]

Холестерол. Наглядная биохимия.
(группа в ВКонтакте - Steelbros.ru - сообщество стальных братюней)


⭐ Синтез холестерола из углеводов и жиров

Холестерол относится к липидам. Свое название он получил от греческих корней chole (желчь) и ster (твердый). Дело в том, что холестерол содержится в желчи и при избыточной концентрации кристаллизуется, образуя «твердую желчь», т.е. желчные камни. В английском названии cholesterol «ol» указывает на то, что это вещество является спиртом. Холестерол выполняет целый ряд функций в организме. Так, он входит в состав клеточных мембран. Из холестерола синтезируются соли желчных кислот и стероидные гормоны — альдостерон, кортизол, тестостерон, прогестерон и эстрогены. Однако, если уровень холестерола в крови слишком высокий, холестерол откладывается на внутренних стенках артерий и развивается атеросклероз. Холестерол также может откладываться в мягких тканях в виде желтых отложений, образуя ксантомы (от греческого xantho — желтый) сухожилий, ладоней, роговицы и ксантелазмы.

⭐ Биосинтез холестерола

Холестерол может синтезироваться из поступающих с пищей углеводов или триацилглицеролов

В печени холестерол образуется с использованием метаболитов глюкозы. Так, при ее метаболизме в пентозофосфатном пути синтезируется НАДФН, в гликолизе образуется пируват, который под действием пируватдегидрогеназы превращается в ацетил-КоА (рис. 38.1). В качестве источника ацетил-КоА также может выступать процесс β-окисления жирных кислот. Ацетил-КоА далее превращается в З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). ГМГ-КоА-редуктаза (регуляторный фермент синтеза холестерола) восстанавливает ГМГ-КоА до мевалоната, используя НАДФН. Мевалонат через множество промежуточных соединений, которые не показаны на рисунке, превращается в холестерол.

ГМГ-КоА-редуктаза регулирует биосинтез холестерола

Чтобы предотвратить гиперхолестеролемию и ее вредные последствия для организма, необходимо регулировать биосинтез холестерола. Фермент, регулирующий синтез холестерола, — ГМГ-КоА-редуктаза. В многочисленных исследованиях, посвященных регуляции активности этого фермента, было показано, что существует три механизма регуляции:

✔ активность ГМГ-КоА-редуктазы снижается в присутствии продукта реакции — холестерола (ингибирование по принципу обратной связи);
✔ действие инсулина приводит к повышению активности ГМГ-КоА-редуктазы, а глюкагона к ее понижению. Эти гормональные эффекты опосредованы каскадами фосфорилирования белков, в результате которых ГМГ-КоА-редуктаза активируется или ингибируется, аналогично тому, как осуществляется регуляция метаболизма гликогена;
✔ холестерол понижает уровень транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, понижая образование мРНК, необходимой для синтеза ГМГ-КоА-редуктазы.

⭐ Лечение гиперхолестеролемии статинами

Статины обратимо ингибируют активность ГМГ-КоА-редуктазы и блокируют синтез холестерола. Поскольку концентрация холестерола снижается, усиливается экспрессия генов рецепторов ЛПНП. В результате клетки интенсивно эндоцитируют частицы ЛПНП, забирая больше холестерола в системе ЛПНП из крови. Использование статинов в медицине стало прорывом в предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний. Примечание: статины снижают темпы образования предшественников холестерола: мевалоната и всех остальных промежуточных соединений. В частности, ингибируется синтез фарнезилпирофосфата, предшественника убихинона. Поскольку убихинон — необходимый компонент дыхательной цепи, в которой синтезируется АТФ, полагают, что прием статинов может снижать образование АТФ, необходимого для энергетического обмена в работающих мышцах. Так, некоторые больные, принимающие статины, жалуются на боли в мышцах и мышечную слабость. Возможно, в таких случаях окажется эффективным дополнительный прием убихинона (кофермента Q10).

⭐ Сопутствующие продукты в биосинтезе холестерола: убихинон, долихол и витамин D

Выше было отмечено, что одним из важных сопутствующих продуктов в биосинтезе холестерола является убихинон, необходимый для функционирования дыхательной цепи. Однако запомните и другие сопутствующие продукты: долихол (он участвует в биосинтезе гликопротеидов) и витамин D.

⭐ Прямой транспорт холестерола из печени к периферическим тканям

Синтезированный в печени холестерол нужно доставить к периферическим тканям. Однако холестерол нерастворим в водной среде крови. Поэтому он включается в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и уже в таком виде с током крови доставляется к тканям. Сходным образом осуществляется транспорт холестерола, поступившего в организм с пищей. В клетках кишечника он включается в состав гидрофильных сферических структур — хиломикронов, которые уже транспортируются к тканям.

⭐ Обратный транспорт холестерола из перифрических тканей в печень

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) забирают холестерол из тканей и переносят в печень. Часто ЛПВП называют «хорошими липопротеинами», а холестерол в их составе — «хорошим холестеролом».

⭐ Биосинтез солей желчных кислот

Соли желчных кислот (хенодезоксихолат и холат) необходимы для эмульгирования липидов перед их всасыванием в кишечнике. Их синтез из холестерола регулирует 7-а-гидроксилаза.

⭐ Всасывание триацилглицеролов, поступающих с пищей

Триацилглицеролы, поступающие с пищей, попадают в кишечник, где эмульгируются солями желчных кислот. Секретируемая в просвет кишечника липаза поджелудочной железы гидролизует эмульгированные триацилглицеролы, расщепляя их на жирные кислоты и глицерол. Жирные кислоты и глицерол всасываются клетками кишечника и вновь образуют сложные эфиры — триацилглицеролы.

⭐ Всасывание холестерола в кишечнике

Поступающий с пищей холестерол всасывается в энтеро-циты с помощью специфического переносчика холестерола в клетках кишечника АВС-А1. В клетках ацил-КоА-холестеролацилтрансфераза (АХАТ) этерифицирует холестерол с образованием гидрофобного эфира холестерола. За счет этой реакции поддерживаются высокие темпы всасывания холестерола. Возможно, это хорошо в тех случаях, когда человек редко употребляет в пищу продукты, богатые холестеролом (например, мясные). Однако при обильном питании такое эффективное всасывание холестерола приносит только вред. Употребление маргаринов, обогащенных растительными стеролами, помогает уменьшить всасывание холестерола и снизить его содержание в крови. В настоящее время для снижения всасывания холестерола разрабатываются ингибиторы ацил - КоА-хо л естеролацилтрансферазы. Недавно появился новый лекарственный препарат — эзетимиб, который ингибирует всасывание холестерола (однако механизм его действия неясен).

⭐ Хиломикроны

Триацилглицеролы и эфиры холестерола покрываются оболочкой из фосфолипидов и апоВ48 и формируют незрелые хиломикроны. Энтероциты секретируют хиломикроны в лимфатическую систему, и хиломикроны с током лимфы достигают грудного протока. Здесь они попадают в кровь — в правую и левую подключичные вены.

⭐ Удаление триацилглицеролов из крови

С током крови хиломикроны попадают в капилляры, где они получают от ЛПВП аполипопротеины апоЕ и апоС2.

В тканях-мишенях хиломикроны связываются с липопроте-инлипазой, которая ассоциирована с отрицательно заряженными протеогликанами. АпоС2 активирует липопротеинли-пазу, и она гидролизует триацилглицеролы, расщепляя их на жирные кислоты и глицерол. Дальнейшая судьба жирных кислот зависит от типа ткани. В жировой ткани жирные кислоты и глицерол снова образуют триацилглицеролы, которые запасаются в жировой ткани. В мышцах жирные кислоты могут использоваться в качестве источника энергии.

⭐ Утилизация холестерола

При разрушении хиломикронов липопротеинлипазой высвобождается холестерол. Его связывают ЛПВП и переносят в печень, где он используется для синтеза солей желчных кислот.